利用铂类前药和免疫抗体激活CD8+T细胞以强化癌症免疫疗法
近年来，癌症免疫疗法，特别是基于T细胞的疗法取得了重大进展。然而，T细胞疗法的应用主要局限于血液系统恶性肿瘤，在治疗实体瘤方面的成功率有限。治疗实体瘤的主要挑战在于免疫逃逸现象的存在，其特征是抗原性降低、免疫原性降低和抑制性肿瘤免疫微环境的演化发展。
为了解决这些障碍并恢复T细胞介导的抗肿瘤反应，中科院化学所肖海华研究员等人开发了一种新的纳米颗粒制剂PRA@Oxa-c16。这种创新的制剂结合了视黄酸和Pt（IV）来特异性靶向并克服免疫逃逸。值得注意的是，PRA@Oxa-c16的治疗效率主要依赖于其诱导抗肿瘤T细胞反应的能力。因此，当与免疫检查点阻断剂、抗程序性死亡配体1抗体组合时，PRA@Oxa-c16可有效消除实体瘤，诱导免疫记忆反应，防止肿瘤转移和复发。研究认为，这种制剂所代表的方法在增强基于T细胞的免疫疗法治疗实体瘤方面具有巨大潜力。相关工作以“Activating CD8+ T Cells by Pt(IV) Prodrug-Based Nanomedicine and aPD-L1 Antibody for Enhanced Cancer Immunotherapy”为题发表在Advanced Materials。
【文章要点】
在此作者介绍的PRA@Oxa-c16具有双重作用机制：通过减少MDSCs和诱导ICD来逆转抑制性TIME，以增强肿瘤细胞的免疫原性和抗原性。该制剂设计包含可生物降解的聚合物PolyRA，该聚合物含有全反式视黄酸（RA）和侧位疏水性RA片段、带负电荷的羧基、主链中的二硫键和亲水性聚乙二醇（PEG）（图1）。此外，奥沙利铂（Oxa-c16）的铂（IV）前药被封装在PolyRA载体内，以产生纳米颗粒制剂(PRA@Oxa-c16)。结构表征显示，PRA@Oxa-c16具有负表面电荷，可减少血液中蛋白质吸附从而提高其循环半衰期。
图1 材料制备
在系统给药后，PRA@oxa-c16可以有效地在肿瘤部位积累，并且在被癌症细胞内化后，触发PolyRA中二硫键的降解。随后释放RA可以减少MDSCs的数量，逆转抑制性肿瘤免疫微环境并激活CD8+T细胞。同时，Oxa-16作为化疗剂和ICD诱导剂，促进肿瘤抗原的释放和免疫原性。这一过程增强了抗原呈递细胞（APC）的浸润和功能，并激活了CD8+T细胞。此外，研究证明了PRA@Oxa-c16与抗程序性死亡配体1（aPD-L1）抗体组合的协同作用，可阻断PD-1/PD-L1信号轴并进一步激活CD8+T细胞用于肿瘤抑制。因此，动物实验显示，PRA@Oxa-c16和aPD-L1疗法在CD8+T细胞中引发强大的抗肿瘤反应，可消除现有肿瘤并建立持久的免疫记忆效应，以防止肿瘤复发和转移（图2）。
图2 抗肿瘤治疗示意图