【导读】尽管黑色素瘤细胞通常表达大量突变蛋白，但反应性 T 细胞的浸润却很少能引发根除肿瘤的免疫反应。

12月15日，以色列特拉维夫大学等单位学者在期刊《Cell》上发表了研究论文，题为“HLA export by melanoma cells decoys cytotoxic T cells to promote immune evasion”，本研究中，研究人员发现，黑色素瘤细胞分泌的大细胞外囊泡（即黑素体）表面装饰有主要组织相容性复合体（MHC）分子，这些分子通过 T 细胞受体（TCR）刺激 CD8+ T 细胞，导致 T 细胞功能障碍和细胞凋亡。免疫肽组学和 T 细胞受体测序（TCR-seq）分析表明，这些黑素体携带与 MHC 结合的肿瘤相关抗原，其亲和力和免疫原性更高，与肿瘤细胞原位竞争直接的 TCR-MHC 相互作用。对黑色素瘤患者的活检分析证实，黑素体捕获浸润淋巴细胞，诱导部分活化，并降低 CD8+ T 细胞的细胞毒性。在体内抑制黑素体分泌显著减少了肿瘤的免疫逃逸。这些发现表明，MHC 输出保护黑色素瘤免受 T 细胞的细胞毒性作用。本研究揭示了一种新的免疫逃逸机制，并提出了增强肿瘤免疫的治疗途径。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01316-9

黑素体对T细胞功能影响及黑色素瘤免疫治疗现状

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黑色素瘤细胞抑制黑色素颗粒分泌会阻止肿瘤进展并诱导CD8+ T细胞的浸润

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为了测试当黑素体分泌受抑制时黑色素瘤的发展情况，研究人员使用了脱色剂曲酸，它能阻断黑色素生成的限速酶酪氨酸酶。与溶剂和佛司可林对照组相比，曲酸显著降低了黑色素瘤的色素沉着和黑素体分泌，但不影响黑色素瘤的增殖。由于抗原呈递需要 MHC I 类分子，研究人员检测了 MHC I 类分子的表达，发现曲酸与 IFNγ 不同，对 MHC I 类分子的表达没有影响。曲酸也不会改变活化 CD8+ T 细胞的增殖或凋亡，这表明其脱色作用是特异性的，且独立于 MHC I 类分子的调节。

在确认了曲酸不会直接影响黑色素瘤的生长或 CD8+T 细胞的存活后，研究人员在小鼠黑色素瘤模型中对其进行了测试。为了评估黑素体对肿瘤微环境中免疫细胞的影响，研究人员对携带 B16-F10-荧光素酶黑色素瘤的 C57/BL6J 小鼠在使用曲酸或二甲基亚砜（DMSO）处理后肿瘤浸润的 CD45+细胞进行了质谱流式细胞术检测。

黑素体与 CD8+ T 细胞结合会诱导非最佳的转录谱，降低 T 细胞受体信号传导和线粒体活性，并导致细胞凋亡。

综合来看，研究数据表明，抑制黑色素瘤细胞中黑素体的分泌能够增强 CD8+ T 细胞向肿瘤微环境的浸润，并减缓肿瘤生长，这表明阻断黑素体的分泌能够增强肿瘤浸润 CD8+ T 细胞的活性和有效性。

参考资料：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01316-9

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