问：TNFR-1（CD120a）是什么？它在免疫系统中扮演怎样的角色？

TNFR-1，也被称为CD120a或TNFRSF1A，是肿瘤坏死因子受体超家族的一员，主要负责介导TNF-α的生物学功能。作为一种广泛表达于各类细胞表面的I型跨膜蛋白，TNFR-1在炎症反应、细胞存活与程序性死亡等关键免疫过程中发挥核心作用。与其同源受体TNFR-2（CD120b）不同，TNFR-1含有一个胞内“死亡结构域”，这使得它不仅能启动促炎信号，还可以直接诱导细胞凋亡和坏死性凋亡。

问：TNFR-1是如何被激活并传递下游信号的？

当可溶性或跨膜形式的TNF-α与TNFR-1结合后，受体发生三聚化并招募多种衔接蛋白，如TRADD（TNFR1相关死亡域蛋白）、TRAF2和RIPK1，共同组装成膜相关信号复合体（复合物I）。该复合体可激活NF-κB和MAPK通路，促进炎症因子（如IL-6、IL-8）的表达和细胞存活。在特定条件下，例如当NF-κB信号被抑制或RIPK1发生去泛素化，TNFR1还可形成胞内复合物IIa、IIb或IIc，分别启动caspase-8介导的凋亡或RIPK3/MLKL参与的坏死性凋亡。

问：TNFR-1信号在疾病发生中有何重要作用？

TNFR-1信号通路失调与多种自身免疫性疾病和慢性炎症状态密切相关。例如，在类风湿关节炎（RA）中，持续性的TNFR-1激活会导致滑膜组织中炎症细胞浸润、破骨细胞活化及关节破坏；在炎症性肠病（IBD）中，该通路加剧肠黏膜屏障损伤和组织纤维化。此外，TNFR-1还参与神经炎症和疼痛敏感化过程，其在阿尔茨海默病、多发性硬化等神经退行性疾病中的作用也备受关注。

问：目前有哪些靶向TNFR-1或TNF-α的治疗策略？

目前临床主要采用中和TNF-α的生物制剂间接抑制TNFR-1信号，例如阿达木单抗（修美乐）、英夫利昔单抗（类克）等。这些药物通过阻断TNF-α与TNFR-1的结合，有效减轻炎症并改善病情，尤其广泛应用于类风湿关节炎、银屑病和克罗恩病。值得注意的是，由于TNFR-2通常发挥抗炎和组织修复功能，完全抑制TNF可能影响其有益作用，因此新一代药物研发正聚焦于开发特异性靶向TNFR-1而非TNFR-2的拮抗剂，以期实现更精准的免疫调控。

问：靶向TNFR-1治疗面临哪些挑战？

尽管抗TNF疗法成效显著，但仍存在部分患者应答不佳或出现耐药现象。此外，全身性阻断TNF信号可能增加感染风险（如结核复发）、诱发自身免疫反应或导致心力衰竭加重。由于TNFR-1在不同组织和病理状态下功能复杂，其介导的细胞死亡程序在某些情形下具有保护性（如抗肿瘤免疫），因此全面抑制该通路可能带来意想不到的不良后果。研究者正在探索组织特异性递送技术、联合用药策略以及针对下游信号分子（如RIPK1、caspase-8）的新型小分子抑制剂，以提升治疗安全性与有效性。

问：TNFR-1在未来治疗中有哪些新兴研究方向？

当前的研究不仅限于传统抗体药物，更多创新策略正在涌现。例如，利用双特异性抗体同时阻断TNF-α和其他炎症因子（如IL-17或IL-23）；开发受体结构域选择性抗体以精确调控NF-κB与细胞死亡信号的平衡；以及基于基因编辑技术调控TNFR-1表达等。此外，由于TNFR-1在肿瘤微环境中可能介导免疫抑制，其拮抗剂与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）的联用方案也在多项临床试验中进行评估。