IGF1R（胰岛素样生长因子1受体，CD221）是一种位于细胞表面的二型酪氨酸激酶受体，由两个细胞外的α亚基和两个细胞内的β亚基组成，编码于15q25-26染色体。它通过结合IGF1、IGF2和胰岛素激活，调控细胞生长、增殖和存活。IGF1R的异常与多种疾病相关，尤其在肿瘤转化和恶性细胞存活中发挥关键作用。

IGF1R组成

一、IGF1R的结构和其受体

IGF1R是一种由1367个氨基酸组成的I型膜蛋白，与胰岛素受体（IR）序列同一性达57%，结构高度相似。IGF1R和IR以二聚体形式存在，每个原聚体包含L1、CR、L2、FnIII-1、-2、-3、跨膜和激酶域。IGF1结合位点由一个亚基的L1和CR结构域及另一个亚基的α-CT’和FnIII-1’结构域共同构成。IGF1R-IGF1复合物呈不对称Γ形，只有一个IGF1分子结合，表现出负协同效应，阻止第二个配体结合。

IGF1R的结构和其受体

二、IGF-1R信号通路

IGF-1R信号通路分为经典和非经典两类。经典通路通过RAS-RAF-MEK和PI3K-AKT-mTOR，促进细胞增殖和存活，抑制凋亡。非经典通路涉及与Rack1、GPCR、PKA及EGFR的相互作用，调控更广泛的细胞反应。IGF1结合激活IGF1R，招募IRS和适配蛋白，激活PI3K（α、β、γ、δ亚型）、MAPK和JAK/STAT通路，促进肿瘤细胞代谢、增殖、转移及免疫调节。SHC蛋白主要激活BRAF/MAPK和JAK/STAT信号，参与肿瘤进展和免疫调控。

IGF-1R信号通路

IGF-1R信号通路在不同组织中发挥特异性作用：脂肪细胞通过PI3K/Akt促进分化，肝细胞通过RAS/RAF促进增殖，肌细胞通过Akt抑制GSK-3β防止萎缩，睾丸促进类固醇酶表达，胸腺通过MAPK和PI3K/AKT调控T细胞发育。此外，IGF-1R与整合素和E-钙黏蛋白信号通路互作，增强癌细胞运动和侵袭。

IGF-1R信号通路

三、IGF1R的靶向治疗

针对IGF1R的治疗策略包括小分子药物、靶向IGF1R的单克隆抗体及双特异性抗体等。Teprotumumab-TRBW是一种靶向IGF1R的单克隆抗体，于2020年获批，主要用于治疗格雷夫斯眼病和尤文肉瘤。Viridian Therapeutics开发的Veligrotug（VRDN-001）是一款抗IGF1R抗体，2024年12月16日宣布其在慢性甲状腺眼病（TED）III期临床试验THRIVE-2中取得积极结果，有效缓解复视和眼球突出症状。此外，Viridian公司还有另一款长效IGF1R抗体VRDN-003，正在进行III期临床试验。该药物优化了给药方案，支持每4至8周一次低剂量注射，配合自动注射器，注射时间不到半分钟，提升患者用药便利性和依从性。

IGF1R的靶向治疗

Lonigutamab作为首个皮下注射抗IGF-1R药物，在TED患者中展现出与静脉注射同等显著疗效。二期临床数据显示，50mg负荷加每周25mg皮下注射显著改善突眼症状，且以较低药物暴露实现有效治疗，疗效具有临床意义且具竞争力。

IGF1R相关研发药物

目前，国内多家企业正在加速开发IGF-1R靶点相关分子，IGF-1R作为多种肿瘤和代谢疾病的重要靶点，相关的小分子药物、单克隆抗体及双特异性抗体等治疗策略不断推进。