近日，阿尔茨海默病（AD）诊疗迎来了新的突破——“脑穿梭”创新技术。该技术成功突破血脑屏障（BBB），有效提高脑对于药物的吸收与利用，从而提高淀粉样蛋白等异常聚集物质的清除率。本文将总结最新药物的技术突破点、药物最新研究以及AD治疗药物，为临床工作者AD诊疗提供帮助。

新技术突破点

BBB是由脑微血管内皮细胞、基底膜、周细胞、星形胶质细胞终足及紧密连接蛋白复合体构成的动态物理-生化界面。其超微结构特征表现为内皮细胞间高度致密的紧密连接（claudin-5、occludin、ZO-1），缺乏窗孔结构，并表达多种外排转运体（如P-gp、BCRP、MRP1），共同限制血液源性亲水大分子及＞98%的小分子药物向中枢神经系统的被动扩散。该屏障在维持脑内离子稳态、神经递质平衡及免疫隔离的同时，也成为神经退行性疾病治疗药物入脑的核心瓶颈。

传统单克隆抗体因分子量（≈150 kDa）及亲水性限制，其跨BBB的脑内暴露量仅占系统给药剂量的约0.1%（CSF/血浆浓度比＜0.002）。脑穿梭技术通过基因工程将单抗Fc区与转铁蛋白受体（TfR）特异性结合域融合，形成TfR-介导的转胞吞作用靶向载体。

该策略利用BBB内皮细胞表面高表达的TfR，触发网格蛋白依赖性胞吞-胞吐循环，使抗体以饱和动力学形式实现跨膜转运，脑内递送效率较被动扩散提升20～50倍。此外，TfR结合域经亲和力微调（KD≈10～100 nM）以平衡内吞效率与溶酶体降解风险，确保抗体在脑实质的体积分布接近细胞外间隙容积，显著降低传统高剂量给药所致的局部血管毒性（如ARIA-E）。

研究成果

1.Ⅰb/Ⅱa期

Brainshuttle AD Ⅰb/Ⅱa临床研究的剂量扩展部分，该药物表现出快速且显著的疗效。研究数据显示，在接受治疗后，高达91%的早期AD受试者脑内淀粉样蛋白斑块被有效清除，在正电子发射断层扫描评估中转为阴性。同时，其安全性良好，与水肿或渗出相关的淀粉样蛋白成像异常的发生率低于5%。

2.Ⅲ期临床试验

目前，该药物的Ⅲ期临床试验也正在计划开展，以评估trontinemab在早期症状性AD患者中的疗效，同时评估该药物在具有较高认知能力下降风险的临床前期AD人群中的治疗潜力。

既往治疗方法总结

1.对症治疗

胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）、兴奋性氨基酸受体拮抗剂（盐酸美金刚）、精神行为症状药物（利培酮、奥氮平、喹硫平）。

表1 对症治疗药物

2.疾病修饰治疗

Lecanemab、Donanemab等。

表2 疾病修饰治疗（DMT）药物

3.联合用药与个体化策略

（1）经典联用方案

多奈哌齐+美金刚：中重度AD一线选择（证据等级：A）。

卡巴拉汀贴剂+美金刚：减少口服药物相互作用，适用吞咽困难患者。

（2）精神行为症状（BPSD）管理

表3 精神行为症状管理